Опиоидные анальгетики в нашей стране остаются наиболее проблематичными и одиозными препаратами. Практически у каждого врача есть примеры из жизни, когда из-за нелегального использования наркотиков распадались благополучные семьи, рушились судьбы близких людей. Возможно поэтому, когда приходится назначать сильный опиоидный анальгетик, мы внутренне сопротивляемся до последнего, боясь сделать пациента наркозависимым, а также не хотим лишней волокиты с оформлением учетного рецепта. Но есть состояния, когда мы не можем обойтись без наркотических средств, — это тяжелый болевой синдром, который не удается контролировать более доступными препаратами у онкологических (и неонкологических) пациентов. Здесь неуместны колебания и сентименты, необходимо быстро и точно выбрать препарат, который позволит полноценно контролировать боль и принесет наименьший вред пациенту. Для этой цели давно создано множество разных неинвазивных опиоидных средств. В целом в странах ЕЭС применяются около 60 лекарственных форм опиоидных препаратов (без учета комбинированных форм, например, кодеин + парацетамол и проч.). В России сейчас используются только 6 неинвазивных форм опиоидных анальгетиков для терапии хронической боли:
— морфина сульфат — таблетки продленного действия (12 ч);
— морфина сульфат — капсулы продленного действия (12 ч);
— трансдермальные терапевтические системы (ТТС) фентанила (пластырь на 72 ч);
— пропионифенилэтоксиэтилперидин (просидол) — защечные таблетки;
— трамадола гидрохлорид в виде таблеток;
— трамадола гидрохлорид в виде капсул.
По сути, при назначении сильных опиоидов для выбора раньше было только два препарата по МНН: морфин продленного действия (таблетки МСТ-континус или морфина сульфат капсулы) либо ТТС фентанила (Фендивия, Дюрогезик).
В 2017 г. в нашу страну поступил и начал применяться еще один препарат — оксикодон + налоксон (таргин), который был зарегистрирован в России 2015 г.
Для правильного выбора, какой из трех препаратов следует предпочесть в каждой клинической ситуации, необходимо более детально изучить все особенности, преимущества и недостатки каждого из них.
1. Морфин
Общие сведения. Опиум и его производные употребляются в медицине более 5 тыс. лет, а может и значительно больше, поскольку маковые зерна были обнаружены археологами при раскопках поселений неандертальцев, возраст которых оценивают в 30 тыс. лет. Применение опиума в медицине описано в истории всех выдающихся древнейших цивилизаций: египтян, шумеров, индусов, персов, греков, римлян. Парацельс, практиковавший в Европе в средние века, создал свой знаменитый «волшебный эликсир» — Лауданум, содержащий опийный сок, и активно применял его у взрослых и детей: от боли, бессонницы, кашля, поноса и пр. Немецкий химик Фридрих Сертюрнер из Ганновера в 1803 г. выделил из опиумного сока чистое вещество, которое назвал морфином в честь бога сновидений — Морфея. Отсюда и началась научная история всех опиоидных препаратов. Сейчас морфин является золотым стандартом в терапии боли, поскольку он наиболее изучен и его эффект принят за эталон при сравнении эффекта других опиоидных препаратов. Так, например, гидроморфон имеет эквианальгетическое соотношение к морфину 7—8/1, т. е. гидроморфон сильнее морфина в 7—8 раз; соответственно, соотношение трамадола к морфину 0,2—0,1/1, т. е. морфин сильнее трамадола, как минимум, в 5 раз [1].
Фармакология. В фармакологическом отношении морфин является истинным агонистом преимущественно μ-опиоидных рецепторов, действуя на оба их подтипа (μ1-рецепторы вызывают аналгезию, μ2-рецепторы — центральную депрессию дыхания, гипотонию и запоры). Морфин не всасывается в полости рта и характеризуется достаточно низкой биодоступностью при пероральном приеме. По разным данным, от 20 до 50% (в среднем 30%) препарата поступает в системный кровоток из-за невысокой кишечной адсорбции, а также выраженного пристеночного метаболизма и «эффекта первого прохождения» через печень. Морфин характеризуется невысокой степенью связывания с белками крови — 20—35%. Метаболизм препарата в основном происходит в печени и в почках с образованием активных метаболитов, основные из которых: морфин-3-глюкоронид и морфин-6-глюкоронид. Считается, что морфин-6-глюкоронид активнее основного вещества в 20—45 раз. Помимо этих веществ в процессе метаболизма в небольших количествах вырабатывается кодеин.
Хотя основной метаболизм морфина осуществляется в печени, печеночная недостаточность почти не отражается на процессах глюкуронизации, и морфин хорошо переносится пациентами вплоть до развития состояния прекомы. Метаболиты морфина выводятся в основном с мочой, с желчью выделяется не более 7—10% продуктов его обмена, менее 10% выделяется почками в неизменном виде. Процессы выведения не нарушаются даже у больных с почечной недостаточностью, однако активный метаболит морфина (морфин-6-глюкоронид) способен кумулироваться при снижении выделительной функции почек, это вызывает продление действия разовой дозы, а также седацию и угнетение дыхания. Поэтому у больных с умеренной и выраженной почечной недостаточностью следует выбирать другие опиоидные препараты.
В медицинской практике используются только водорастворимые соли морфина (сульфат и гидрохлорид), которые плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Это обусловлено крайне низкой липофильностью препарата, что приводит к значительной разнице концентрации морфина в центральной нервной системе (ЦНС) и в печени, мышцах, в крови, поэтому высокая концентрация морфина в плазме крови может привести к ошибкам в судебной экспертизе (в частности при установлении причины смерти).
Лекарственные взаимодействия и предостережения
Морфин усиливает действие снотворных, седативных, местно-анестезирующих лекарственных средств, препаратов для общей анестезии и анксиолитиков.
При одновременном применении с циметидином, миорелаксантами, этанолом, препаратами угнетающими ЦНС возможно угнетение дыхания. Барбитураты, особенно фенобарбитал (при систематическом применении), снижают выраженность аналгезирующего действия морфина из-за развития перекрестной толерантности. β-Адреноблокаторы повышают угнетающее действие морфина на ЦНС. Совместное применение с другими опиоидными анальгетиками, барбитуратами и производными фенотиазина может вызвать угнетение дыхания, ЦНС, понижение артериального давления. Хлорпромазин усиливает миотическое, седативное и аналгезирующее действие морфина. Антагонистами являются налоксон и налтрексон, которые вводятся при передозировке морфина.
Препараты с антихолинергической активностью, лекарственные средства с противодиарейным действием (включая лоперамид) значительно увеличивают риск развития запора (вплоть до кишечной непроходимости), а также способствуют задержке мочи. Метоклопрамид, наоборот, снижает эффективность морфина [2].
Применение
Морфин производят во многих странах в самых разнообразных неинвазивных формах: свечи, таблетки, капсулы, раствор или сироп для приема внутрь. Капсулы и таблетки производят двух видов: быстрого действия и продленного действия (на 12 или 24 ч). Есть формы препаратов с быстрым высвобождением, которые позволяют более точно назначить (титровать) необходимую и безопасную дозу для пациента (такие формы пока у нас не зарегистрированы).
Согласно рекомендациям ВОЗ, а также национальным рекомендациям США, Канады, Великобритании и некоторых других стран, пероральный путь введения препаратов является предпочтительным, начиная со второй ступени (при умеренной боли), если есть такая возможность. Лекарственные препараты следует вводить наиболее эффективным, удобным и наименее болезненным способом [3—7].
В нашей стране для лечения хронической боли зарегистрированы и применяются таблетки морфина сульфата (МСТ-континус) продленного действия (до 12 ч) и капсулы морфина сульфата продленного действия (для приема препарата 2 раза в сутки). Безопасность в применении МСТ-континус обеспечена постепенным, искусственно замедленным высвобождением препарата (в течение 12 ч) из таблетки-ретард, где морфин размещен на матрице гидроксиалкильной целлюлозы и поступает из этого депо с постоянной скоростью, независимо от приема пищи и уровня кислотности желудочного или кишечного содержимого. При этом исключаются пиковые токсические концентрации морфина в крови, являющиеся причиной развития опасных побочных эффектов опиоидов. Препарат поставляется в нашу страну в дозах 10, 30, 60, 100 мг в 1 таблетке. Доза 200 мг, которая применяется за рубежом, у нас пока не зарегистрирована.
Капсулы морфина сульфата продленного действия имеют сопоставимые характеристики и представлены в тех же дозировках, однако имеют преимущества для пациентов, которые не могут проглатывать пищу или питаются через гастростому. Капсула состоит из микрогранул, которые растворяются 12 ч, и которые можно смешать с жидкой пищей для введения в стому. В детской онкологической практике капсулы по 10 мг можно применять у детей, которые имеют массу тела от 20 кг и выше, смешивая содержимое капсулы с приятной едой.
Общепринято считать, что морфин применяется при сильной боли. Однако исследования последних лет свидетельствуют о том, что есть неопровержимые доказательства более эффективного лечения умеренного болевого синдрома онкологического генеза малыми дозами морфина (менее 30 мг/сут через рот) в сравнении с обычными дозами слабых опиоидов. При этом пациенты, получавшие морфин, имели значительно лучшее качество жизни, а выраженность неблагоприятных эффектов была одинаковой [3, 8].
В каких случаях следует назначать морфин в малых дозах в терапии умеренной боли? Если обратиться к рекомендациям ВОЗ, то при неэффективности неопиоидных препаратов (парацетамола или НПВП) следует назначать слабый опиоид — кодеин или трамадол. Поскольку лекарственных препаратов, содержащих кодеин в необходимых дозах для терапии умеренной боли в России нет, единственным препаратом является трамадол. Трамадол слабее морфина в 5—10 раз и его молекула не обладает анальгетическими свойствами. Трамадол как «пролекарство» должен пройти через печень, где после его биотрансформации под контролем цитохрома Р4502Д6 образуются два энантомера: изомер (+) является чистым агонистом опиоидных рецепторов (мю- и каппа-), а изомер (–) угнетает нейрональный захват серотонина и норадреналина, активизируя центральную нисходящую норадренергическую систему.
Однако уже давно установлено, что трамадол (как и кодеин) не у всех пациентов эффективен. Это связывают с выраженным генетическим полиморфизмом цитохрома Р4502Д6: у 6% населения (европеоидного типа), имеющих от природы повышенную активность этой цитохромной системы, эффект трамадола будет значительно выше, а у 8—10% лиц, у которых этот фермент ослаблен, обезболивание будет неэффективным [9].
Таким образом, почти каждый десятый пациент может иметь недостаточный эффект при обезболивании трамадолом (или кодеином), и это будет показанием к переходу на малые дозы сильных опиоидных препаратов.
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации паллиативной помощи 2012 г., при умеренной боли целесообразно использование морфина перорально в дозе до 40 мг в сутки, в качестве альтернативы слабым опиоидным препаратам [3].
В нашей стране с этой целью могут применяться таблетки или капсулы морфина пролонгированного действия по 10 мг, которые следует назначать начиная с 1 капсулы, а если эффект недостаточен, то по 2 капсулы дважды в сутки. Дополнительно, при отсутствии противопоказаний, как дневной анальгетик можно применять НПВС или другие неопиоидные средства терапии боли, включая доступные нефармакологические методы.
В собственной клинической практике мы уже начали применять этот вариант терапии и можем отметить, что он вполне эффективен. У 5 пациентов с умеренной болью, обусловленной метастатическим поражением костей, мы применяли всего 1—2 капсулы морфина 10 мг на ночь, поскольку боль беспокоила ночью, а трамадол был эффективен всего 4—6 ч. Этой дозы хватало на 10—12 ч, а в дневное время пациенты принимали НПВП. Если противоопухолевая лекарственная терапии была эффективна, то боль уменьшалась и морфин отменяли, а если опухолевый процесс прогрессировал, то дозу морфина, наоборот, постепенно повышали. Каких-либо выраженных неблагоприятных эффектов (вынуждавших отменить препарат) не было. В начале терапии (2 дня) у 2 больных была слабая тошнота, у 1 пациентки утреннее головокружение после разовой вечерней дозы 20 мг морфина. Когда дозу уменьшили до 10 мг, головокружение прекратилось. Единственное значимое неудобство, которое отметили пациенты, это появление или усугубление задержки стула — запоры. Для их предотвращения назначали лактулозу или растительные слабительные средства. В соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ № 1175н от 20.12.12 при выписке из стационара пациент, если есть необходимость, может приобрести препарат в аптеке по рецепту. Для этого ему выписывается специальный рецептурный бланк формы № 107/у- НП для выписки наркотических препаратов. В соответствии с МНН таблетки или капсулы морфина следует выписывать следующим образом:
Rp: Tabl. Morphini 0,03 № 40 (сорок)
S: по 1 табл. 2 раза
в сутки
Rp: Caps. Morphini 0,03 № 40 (сорок)
S: по 1 капс. 2 раза в сутки
Допустимо указывать дозу препарата в миллиграммах: Tabl. Morphini 30 mg. Число таблеток (капсул) следует обязательно указать и цифрой, и прописью. Количество препарата, которое имеет право выписать врач на одном бланке, представлено в табл. 1.
Следует отметить, что все онкологические пациенты, независимо от интенсивности боли (умеренная или сильная) и прогноза заболевания, боятся назначения морфина. Одиозность, слухи и «порочная слава» самого названия препарата настолько внедрились в сознание пациентов и врачей, что все забыли (а некоторые и не знали) про его полезные свойства. В учебнике от 1904 г. «Основы фармакологии», автором которого является выдающийся российский фармаколог Н.П. Кравков, имеется большой раздел, посвященный морфину и его препаратам. Опийной настойкой (Tinctura opii simplex; Tinctura opii benzoica и др.) врачи раньше лечили понос, раздражительность, тяжелую одышку, бессонницу, судороги, неукротимый кашель и прочее. Конечно, в настоящее время особой необходимости в опийной настойке нет, но при онкологической боли мы еще долго будем использовать морфин. Поэтому сейчас на приеме приходится уверенно и спокойно объяснять пациентам, что морфин плохо всасывается, из 10 мг препарата в его организм попадет всего 3 мг. Как правило, пациенты и раньше принимали подобные лекарства, например, пенталгин-нео, содержащий кодеин (при головной боли) или терпинкод от неукротимого кашля. Из каждой таблетки, содержащей 8—10 мг кодеина, в организме пациента после трансформации в печени образуется около 1 мг морфина, который уменьшает боль.
Несмотря на это, многие пациенты ассоциируют назначение морфина с близкой смертью и предпочитают обезболивание любым другим препаратом, только бы не получать морфин. С учетом предпочтения пациента, при отсутствии противопоказаний, возможно назначение другого сильного опиоидного анальгетика.
2. ТТС фентанила
Общие сведения. История создания фентанила составляет всего 57 лет. В 1959 г. его синтезировал немецкий химик Пол Янссен, и с 1960 г. он применяется для проведения анестезии во время оперативных вмешательств [1].
Препарат имеет высочайший анальгетический потенциал, он в 75—100 раз превосходит морфин, имеет низкую молекулярную массу, что выгодно отличает его от морфина. При внутривенном введении начинает действовать через 15 с, что обусловлено его высокой лиофильностью и мгновенным поступлением в ЦНС. Длительное время препарат применялся только в анестезиологии для нейролептаналгезии. Низкая молекулярная масса и высокая липофильность позволили создать в 90-х годах прошлого столетия новую лекарственную форму для терапии хронической боли — ТТС фентанила. Первое поколение ТТС было весьма несовершенным, поскольку они были изготовлены по типу «равиоли» и содержали гель с высокой концентрацией фентанила. После аппликации на кожу препарат через полупроницаемую мембрану поступал в подкожно-жировую клетчатку и далее — в системный кровоток. При дефекте мембраны или наружной стенки ТТС гель с фентанилом мог вытечь и вызвать передозировку или другие неблагоприятные последствия. Позже были созданы ТТС матриксного типа (2-е поколение), которые не имеют этого дефекта, где фентанил «вмурован» в полимерный матрикс таким образом, что даже если его разрезать, вещество не будет поступать наружу. В нашей стране зарегистрированы и поставляются 2 препарата ТТС фентанила матриксного типа: дюрогезик-матрикс («Янссен-Силаг») и фендивия («Такеда Фармасьютикалс»). ТТС фендивия имеет некоторые конструктивные отличия. Эти пластыри (3-го поколения) содержат меньший объем действующего вещества — фентанила, который распределен в матриксе в виде микрокапель, поэтому ТТС фендивия имеют меньшее содержание фентанила и меньшую площадь, чем ТТС дюрогезик при тех же показателях фармакокинетики.
Особенности фармакологии фентанила
Поскольку фентанил является высокоактивным опиоидным препаратом, во многих зарубежных руководствах не рекомендуется применять ТТС фентанила у опиоид-наивных пациентов (тех, кто раньше не принимал опиоиды) [10—13].
До использования ТТС фентанила каждому пациенту предварительно рекомендуется индивидуально подобрать необходимое количество морфина перорального быстрого высвобождения, которое снизит боль до приемлемого уровня (от 0 до 20% по нумерологической шкале). В соответствии с подобранной суточной дозой морфина по таблице эквивалентов рассчитывается доза ТТС фентанила. Этим же способом определяют и суточную дозу морфина перед назначением пролонгированных форм препарата [14] (табл. 2).
Учитывая, что фентанил значительно меньше, чем морфин, вызывает запоры, при переходе с морфина на фентанил дозу слабительного следует уменьшить в два раза и затем скорректировать в соответствии с потребностью. В некоторых случаях при переходе с морфина перорального на ТТС фентанила пациенты испытывают абстинентный синдром (например, диарея, колики, тошнота, потливость, беспокойство), несмотря на достаточный уровень обезболивания. Вероятно, это связано с дифференцированным воздействием препаратов на периферические и центральные опиоидные рецепторы. Такие симптомы купируются малыми дозами морфина в течение нескольких дней [15—17].
Важными преимуществами ТТС фентанила перед энтеральными формами морфина являются менее выраженные запоры, незначительное влияние на сфинктер Одди, а также отсутствие у него активных метаболитов, что делает возможным применение у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Биодоступность фентанила из ТТС весьма вариабельна. Указанные дозы препарата в мкг/ч, как правило, отражают среднее количество лекарственного средства, поступающего пациенту в течение времени предписанного для применения ТТС. Безусловно, у разных пациентов имеются индивидуальные особенности диффузии препарата, от чего будет зависеть его поступление в системный кровоток. Так, например, для ТТС 100 мкг/ч средняя (±SD) доставка составляет 97 (±15) мкг/ч, а количество неиспользованного фентанила в пластыре через 3 дня может варьировать от 30—85% исходного содержимого [18, 19].
У пациентов в состоянии кахексии концентрация фентанила в плазме снижается на 1/3 — 1,2, что вероятно связано с истощением подкожно-жировой клетчатки, а также со снижением гидратации кожи [20, 21].
Лекарственные взаимодействия
Фентанил метаболизируется посредством CYP3A4. Поэтому при одновременном применении лекарственных средств, ингибирующих этот цитохром (флюконазол, вориконазол, циметидин, антибиотики группы макролидов: эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок), повышается плазменная концентрация препарата (ингибируется распад фентанила в печени), а карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин индуцируют активность CYP3A4, соответственно снижая эффективность фентанила за счет усиления метаболизма.
Предостережения
Современные пластыри матриксного типа не рекомендуется разрезать, хотя теоретически это безопасно и не вызывает проблем. После регистрации и появления ТТС в минимальной дозе — 12 мкг/ч, титрование стало достаточно точным, и, по данным зарубежных авторов, сейчас нет необходимости в их разрезании [6].
Разрешенные начальные дозы для ТТС фентанила в качестве сильного опиоида в Великобритании составляют 12—25 мкг/ч в зависимости от предшествующей терапии, а доза 12 мкг/ч признана наиболее безопасной начальной дозой для полностью опиоиднаивных пациентов и для некоторых ослабленных пациентов, получающих низкие дозы слабого опиоида при умеренной боли. Нежелательные эффекты (тошнота и рвота) чаще встречаются у опиоид-наивных пациентов. С целью предотвращения побочных явлений не рекомендуется ежедневно повышать дозу ТТС [22].
В рекомендациях Европейской ассоциации паллиативной помощи от 2012 г. отдельный раздел посвящен использованию ТТС фентанила и ТТС бупренорфина, в котором указано, что эксперты не выявили никаких достоверных различий в эффективности между препаратами для трансдермального применения и другими опиоидами, но было отмечено превосходство ТТС в отношении риска развития запора и предпочтений пациентов. Это свидетельствует о том, что в ряде случаев опиоиды в форме ТТС являются удобными и эффективными обезболивающими средствами у пациентов, ранее не получавших опиоиды 3-й ступени [3].
В российских национальных клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи», рекомендуется использовать ТТС как средство выбора у пациентов, которым по различным причинам невозможно назначить препараты перорально или трансмукозально (защечно или под язык), например, при мукозитах, язвенном или опухолевом поражении слизистой оболочки полости рта, дисфагии, а также при боли постоянного характера. Исключением являются пациенты с выраженной кахексией, повышенным потоотделением и нарушениями целостности кожных покровов [23].
Поскольку в нашей стране ТТС фентанила появились с 2002 г., при отсутствии морфина в таблетках быстрого высвобождения для предварительной титрации опиоида, изучив опыт зарубежных коллег, мы начали применять ТТС фентанила при недостаточной эффективности трамадола 300—400 мг/сут или таблеток пропионифенилэтоксиэтилпиперидина (просидола) 20—60 мг/сут как препаратов 2-й ступени лестницы ВОЗ [24, 25].
В своей клинической практике мы применяли ТТС фентанила, начиная с дозы 25 мкг/ч, постепенно повышая ее при необходимости каждые 3 сут на 25 мкг/ч, что обеспечивало безопасность и отсутствие случаев передозировки препарата. По нашему мнению, в качестве препарата дотации при применении ТТС фентанила может быть использован опиоидный анальгетик пропионифенилэтоксиэтилпиперидин (просидол) в защечных таблетках по 20 мг или морфина гидрохлорид 1% по 5 мг внутримышечно или подкожно. Трамадол по своим фармакологическим свойствам не рекомендуется применять как препарат дотации из-за его слабой эффективности и лекарственных взаимодействий на уровне цитохрома Р450. Наш положительный опыт применения низких доз ТТС фентанила 12,5 мкг/ч свидетельствует о целесообразности такой практики у пациентов с умеренной болью на фоне опухолей орофарингеальной зоны, не способных принимать пероральные препараты, а также при плохой переносимости трамадола (табл. 3)
[26].
Выписка препарата на рецептурном бланке
Препарат выписывается на рецептурном бланке формы № 148−1/у-88, № 148−1/у-04 (л), № 148−1/у-06 (л).
В соответствии с МНН пластыри фентанила следует выписывать следующим образом:
Rp: ТТS Fentanyli 25 mkg/h № 10 (десять)
S: по 1 пластырю на 3 суток
Максимальное количество препарата, выписываемое на одном рецептурном бланке, может быть увеличено при оказания медицинской помощи ым пациентам, но не более чем в 2 раза.
Оксикодон
Общие сведения. Оксикодон был создан немецкими учеными из Франкфуртского университета Фройндом и Шпейером в 1916 г., которые синтезировали его из тебаина. Одной из целей этого проекта было создать производное тебаина, которое будет иметь анальгетическое действие сопоставимое с морфином и героином, но с меньшим аддиктивным потенциалом. Определенной степени эта цель была достигнута, так как оксикодон не имеет такого же непосредственного аддиктивного эффекта, как героин или морфин, и действует менее продолжительно. Первое клиническое применение препарата прошло в 1917 г., а с 1928 г. компания «Merck» выпустила комбинированный препарат, содержащий оксикодон, скополамин и эфедрин. Эфедрин добавляли для уменьшения угнетающего действия на кровеносную и дыхательную системы. Оксикодон впервые начали применять в США в мае 1939 г., а с 1995 г. в США стали применять таблетки оксикодона длительного высвобождения для терапии боли.
Фармакология
Оксикодон является сильным опиоидом, по своим свойствам подобен морфину, но сильнее его в 1,5 раза. Биодоступность препарата при пероральном приеме составляет 75% (60—87%), начало действия — через 20—30 мин после перорального приема препарата быстрого высвобождения, а время достижения пиковой концентрации в плазме 1—1,5 ч. Период полувыведения из плазмы 3,5 ч, продолжительность действия 4—6 ч [27].
Работы по изучению этого препарата продолжаются до сих пор. Начиная с 1997 г. ведутся исследования, доказывающие, что оксикодон воздействует и на κ-опиоидные рецепторы, в отличие от морфина, который действует преимущественно на μ-опиоидные рецепторы [28].
Синергизм между морфином и оксикодоном был показан в исследованиях на животных и у человека, а препарат, который сочетает фиксированные дозы оксикодона и морфина в соотношении 1:1,5, находится в разработке [28—31].
Отдельные исследования дают основания полагать, что оксикодон обладает меньшим иммунодепрессивным эффектом, чем морфин. В проведенном ретроспективном исследовании у онкологических пациентов с хронической болью было доказано, что инфекционных осложнений было меньше у тех, кто получал оксикодон, чем в группе, получавшей морфин [32].
Метаболизм оксикодона и предостережения при его применении
Оксикодон метаболизируется главным образом путем образования нороксикодона посредством CYP3A4, но около 10% оксикодона превращается в оксиморфон посредством изофермента CYP2D6 [33, 34].
При пероральном приеме оксикодон имеет высокую биодоступность — 75%, что почти в 2 раза больше, чем у морфина. Это частично объясняет, почему оксикодон пероральный является более мощным, чем морфин пероральный [35, 36].
Около 20% оксикодона выводится с мочой без изменений. При умеренной печеночной недостаточности период полувыведения увеличивается примерно на 2 ч. При почечной недостаточности концентрация оксикодона в плазме увеличивается на 50%, а период полураспада удлиняется на 1 ч. Хотя, по мнению некоторых авторов, оксикодон не рекомендуется при тяжелой почечной недостаточности, он достаточно широко используется как альтернатива морфину при слабой и умеренной степени почечной недостаточности [37].
Мощное обезболивающее действие оказывает именно молекула оксикодона, а не его метаболиты, поэтому, как и фентанил, оксикодон является препаратом выбора при нарушениях функции почек, хотя выводится преимущественно с мочой, и выделительная функция почек напрямую влияет на уровень оксикодона в крови [38].
Для оксикодона свойственны те же побочные эффекты, какие были описаны при применении морфина. Однако, поскольку оксикодон воздействует на оба типа рецепторов (μ и κ), принято считать, что он оказывает большее стимулирующее действие, чем морфин.
Использование оксикодона должно сопровождаться профилактическим назначением слабительных, поскольку, подобно морфину, оксикодон сильно тормозит перистальтику кишечника.
С целью уменьшения серьезных побочных эффектов оксикодона, главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в конце прошлого века был создан комбинированный препарат оксикодон с налоксоном, где налоксону отведена роль антидота в конкурентном влиянии опиоида оксикодона на перистальтику кишечника. Поскольку налоксон имеет бóльшее сродство к опиоидным μ2-рецепторам, которые расположены в стенке кишечника, он блокирует их и не дает возможности воздействовать на них оксикодону. Таким образом, оксикодон активно всасывается в ЖКТ (до 75%) и поступает в системный кровоток, после чего оказывает основное обезболивающее действие, а налоксон, который практически не всасывается в ЖКТ (3%), обеспечивает хороший кишечный пассаж на фоне приема сильного опиоида. Применяется у неонкологических пациентов с умеренной и сильной болью, у онкологических больных для длительной опиоидной терапии. Препарат под брендовым названием таргин широко применяется в Америке и в Европе, зарегистрирован также в России и поступит для использования в 2017 г. Учитывая, что препарат впервые будет применяться в нашей стране, в представленном обзоре более подробно приведены правила его клинического использования [38].
Применение
Комбинированный препарат, содержащий оксикодон и налоксон (антагонист опиоидных рецепторов), в виде таблеток продленного действия таргин (Targin) зарегистрирован в России следующих дозах:
— налоксон 2,5 мг/оксикодон 5 мг;
— налоксон 5 мг/оксикодон 10 мг;
— налоксон 10 мг/оксикодон 20 мг;
— налоксон 20 мг/оксикодон 40 мг.
Таблетки пролонгированного действия принимают независимо от приема пищи, с достаточным количеством жидкости, не следует их делить или раздавливать.
Таблетка пролонгированного действия содержит двойную полимерную матрицу, предназначенную только для перорального использования. Предполагается, что при нецелевом использовании инъекционное введение компонентов таблетки (особенно тальк) могут вызвать локальный некроз тканей и гранулему легких или привести к другим серьезным, потенциально смертельным эффектам.
Начальная доза для пациентов, ранее не принимавших опиоиды, составляет 10 мг/5 мг оксикодона/налоксона каждые 12 ч. Если пациент уже принимает морфин или ТТС фентанила, можно начать с более соответствующей. При переводе пациента с морфина перорального на оксикодон доза уменьшается в 1,5—2 раза.
Например, если суточная доза морфина перорального была 60 мг, то эквивалентная суточная доза оксикодона составит 40 мг (20 мг 2 раза в сутки). Можно ограничиться 30 мг (15 мг 2 раза в сутки), если пациент плохо переносит препарат или имеет какие-либо ограничения по приему опиоидов (пожилой возраст и др.). При пересчете дозы ТТС фентанила на оксикодон можно в начале перевести дозу ТТС фентанила в эквивалентную дозу морфина перорального, а затем уменьшить ее в 1,5—2 раза.
Если пациент получал предшествующую терапию высокими дозами морфина и его расчетная доза по оксикодону превышает 50 мг/сут, то рекомендуется ступенчато наращивать дозу препарата, одновременно уменьшая дозу предыдущего опиоида.
Минимальная дозировка препарата содержит всего 5 мг оксикодона и 2,5 мг налоксона, она используется в следующих ситуациях:
— для подбора эффективной дозы в начале терапии;
— при составлении необходимой промежуточной дозы (например, доза 15 мг по оксикодону);
— для постепенного снижения дозы препарата в случае его полной отмены.
В проведенных клинических исследованиях высокие дозы препарата хорошо переносились вплоть до 120/60 мг/сут. Однако число пациентов, получавших эту дозу, было недостаточным для ее официальной регистрации.
Максимальная суточная доза, согласно инструкции к препарату, определена в пределах 40/80 мг налоксон/оксикодон, что соответствует приему пролонгированных таблеток в дозе 40 мг/сут (по оксикодону) 2 раза в сутки.
За рубежом пациентам, которым требуются более высокие дозы препарата, рекомендуют принимать дополнительно оксикодон пролонгированного действия в те же временные интервалы в пределах максимальной общей суточной дозы 400 мг оксикодона пролонгированного действия. В этих случаях при приеме дополнительной дозы оксикодона положительное действие налоксона на пищеварительный тракт частично нивелируется.
В настоящее время оксикодон пролонгированного действия в нашу страну не поставляется, и для усиления эффекта препарата следует назначить адъюванты или перевести пациента на прием морфина (перорального или парентерального введения) или ТТС фентанила в соответствующей дозе.
Назначение налоксона/оксикодона одновременно с морфином (инъекционным или перорально) в качестве дотации нежелательно или требует постоянного мониторинга состояния пациента, поскольку эти препараты оказывают синергетическое действие при одновременном назначении [28—31].
В соответствии с зарегистрированной инструкцией препарат налоксон/оксикодон не предназначен для терапии острой боли или прорывов боли, поскольку не является быстродействующим, однако появились отдельные работы по применению его в терапии послеоперационной боли [40, 41].
Для лечения прорыва боли разовая доза опиоид